Ducati buộc phải chuyển sang sử dụng động cơ Desmo V4 vì loại L-Twin truyền thống đang ngày càng khó cạnh tranh với các cỗ máy nhiều xi-lanh của đối thủ, Vespa cả trên đường phố lẫn trường đua. Trước Desmo V4, để "đấu" với các superbike 4 xi-lanh khác, Ducati đã phải "doa nòng" động cơ trên chiếc 1299 Panigale lên cỡ 1.295cc, và đây cũng là giới hạn độ bền của loại máy này. Trong khi đó, tại các giải đua như WSBK, quy định giới hạn dung tích Vespa Lx Màu Độc Máy Chất 1.000cc đã khiến xe Ducati "chật vật" đuổi theo các đối thủ.

Trở lại 10 năm trước, Ducati từng chế tạo với số lượng giới hạn mẫu superbike lắp động cơ V4 là Desmosedici RR - phiên bản thương mại của chiếc xe đua MotoGP Ducati Desmosedici. Khối động cơ Desmosedici Stradale mới cũng được phát triển dựa trên những kinh nghiệm tại đấu trường MotoGP. Trong tên gọi của loại động cơ mới này, chữ "Desmo" mang hàm ý cơ cấu xú-páp đóng mở bằng cò/đòn bẩy thay vì lò xo truyền thống (Desmodromic), Vỉ bô fx125 còn "Sedici" theo tiếng Ý là “16” - tổng số van của động cơ. Cuối cùng, "Stradale" có nghĩa là “Đường phố”, gợi ý rằng động cơ mới là phiên bản dân dụng của cỗ máy Desmosedici của xe đua MotoGP.

 Động cơ V4 Desmosedici Stradale có góc chữ V giữa các xi-lanh đạt 90 độ, đồng thời các hàng xi-lanh được đẩy nghiêng về phía sau góc 42 độ - tương tự những xe đua MotoGP của Ducati. Ngoài ra, mọi phiên bản của động cơ này sẽ sử dụng piston có đường kính 81mm - cũng lấy cảm hứng từ chiếc Desmosedici Moto GP.

 Hiện tại, Ducati công bố động cơ V4 mới có công suất 210 mã lực tại 13.000rpm và mô-men xoắn 119,9Nm tại 12.250rpm. Dung tích động cơ sẽ là 1.103cc trên các phiên bản Panigale V4 cơ bản, còn Panigale V4 S sẽ có dung tích nhỏ hơn so với mẫu 1299 Panigale hiện hành nhưng vẫn lớn hơn đa số đối thủ trên thị trường. Tuy nhiên, vào năm 2019, phiên bản Panigale V4 R với cấu hình tham gia các giải đua như WSBK sẽ buộc phải giảm dung tích máy xuống dưới 1.000cc theo quy định chung.

Theo Giám đốc Điều hành Ducati Claudio Domenicali, phiên bản Panigale V4 cần dung tích cao hơn nhằm đảm bảo đủ mô-men xoắn ở vòng tua trung bình, phù hợp để vận hành trên đường phố. Dù có cấu trúc V4, nhưng để giả lập cảm giác như máy L-Twin trước đây, động cơ Desmosedici Stradale sẽ có chốt trục khuỷu đặt lệch 70 độ và thứ tự nổ "Twin Pulse" 0-90-290-380 cho các piston. Về cơ bản, mỗi cặp piston chữ V nằm dọc sẽ nổ như một động cơ V-twin truyền thống, đem tới cảm giác hưng phấn hơn khi vận hành.

 Động cơ này cũng sẽ được trang bị trục khuỷu quay ngược nhằm hạn chế hiện tượng nâng bánh xe khi phanh gấp và chống lún đuôi lúc tăng tốc nhanh. Tuy nhiên, điều này đòi hỏi Ducati phải bố trí thêm trục cân bằng và hao tổn một chút động năng truyền tới bánh sau. Hệ thống van Desmodromic của xe cũng được thiết kế dựa vào kinh nghiệm của Ducati tại giải MotoGP.